Im Sechzehntelfinale kommen zu den 24 über die Gruppenphase qualifizierten Clubs die acht Gruppendritten aus der Champions League hinzu. Die zwölf Gruppensieger aus der Europa League und die vier besten Drittplatzierten aus der Champions League werden gesetzt und den zwölf Gruppenzweiten aus der Europa League und den übrigen Drittplatzierten aus der Champions League zugelost.
Weiterer Vorteil für die Gruppensieger: Sie bestreiten das zweite und entscheidende Spiel daheim. Vereine aus dem gleichen Verband können einander vorerst nicht zugelost werden.
Nicht die Mannschaft mit den meisten Punkten und den meisten Toren beendet die Gruppenphase als Sieger. Bei Punktgleichheit zählt der direkte Vergleich.